白癜风是免疫细胞攻击并破坏皮肤黑素细胞（色素细胞）而发生的。这称为“自身免疫”。
免疫系统原本负责抵御细菌、病毒等外来物质。但在白癜风中，免疫细胞（尤其是细胞毒性T细胞）会攻击自身的黑素细胞。结果黑素细胞减少或消失，该处皮肤变白。白癜风患者中甲状腺疾病、斑秃等其他自身免疫性疾病更为常见，而类固醇或JAK抑制剂等抑制免疫反应的治疗能够见效，也支持这一机制。目前认为这一自身免疫机制是最可能的原因。
不过，原因并非只有一个。目前理解为遗传易感性、氧化应激、黑素细胞附着较弱而易受摩擦脱落、黑素细胞老化等多种因素共同作用。其解释是：在具有遗传易感性的人身上，若叠加强烈紫外线、严重压力、外伤等环境因素，黑素细胞受损，免疫细胞继而攻击，最终导致黑素细胞消失。
黑素细胞位于皮肤最外层——表皮的最底层，伸出树枝状突起，向周围皮肤细胞供应黑色素。黑色素还能吸收紫外线，起到保护皮肤的作用。因此，没有黑素细胞的白癜风部位即使接受同样的日晒，也比周围皮肤更容易灼伤。
即使皮肤表面的黑素细胞消失，只要毛囊深处（即毛囊中）仍残留黑素干细胞，色素就有恢复的可能。紫外线治疗可激活这些干细胞，使其增殖并向皮肤表面移动。面部等毛囊较多的部位治疗反应较好，而毛囊较少的手足恢复较慢，原因也在于此。