白斑症是免疫細胞攻擊並破壞皮膚的黑色素細胞（色素細胞）而發生。這稱為「自體免疫」。
免疫系統原本負責阻擋細菌、病毒等外來物質。然而在白斑症中，免疫細胞（尤其是細胞毒性T細胞）會攻擊自身的黑色素細胞。結果黑色素細胞減少或消失，該處便轉為白色。白斑症患者較常合併甲狀腺疾病、圓禿等其他自體免疫疾病，而類固醇或JAK抑制劑等抑制免疫反應的治療能發揮效果，也支持這項看法。目前一般認為，此自體免疫機轉是最有可能的成因。
不過成因並非只有一種。目前的理解是，遺傳體質、氧化壓力、黑色素細胞附著力較弱而易因摩擦脫落、黑色素細胞老化等多項因素會共同作用。其解釋為：具有遺傳體質的人若再加上強烈紫外線、嚴重壓力、外傷等環境因素，黑色素細胞便會受損，免疫細胞進而攻擊，最終導致黑色素細胞消失。
黑色素細胞位於皮膚最外層（表皮）的最底層，伸出樹枝狀的突起，供應黑色素色素給周圍的皮膚細胞。黑色素也具有吸收紫外線、保護皮膚的作用。因此沒有黑色素細胞的白斑部位，即使照射同樣的陽光，也比周圍皮膚更容易曬傷。
即使皮膚表面的黑色素細胞消失，只要毛囊深處（即毛囊）仍留有黑色素幹細胞，色素便有恢復的可能。紫外線治療會使這些幹細胞活化、增生，並移動至皮膚表面。臉部等毛囊較多的部位治療反應較好，而毛囊較少的手腳恢復較慢，原因也在於此。